Zespół Cushinga – co to jest i jakie są przyczyny?

Zespołem Cushinga (ang. Cushing’s syndrome, ZC) nazywamy zbiór różnorodnych objawów klinicznych wynikających z nadmiaru glikokortykosteroidów (GKS) we krwi. GKS to hormony wytwarzane przez nadnercza, wewnątrzwydzielnicze gruczoły obwodowe położone obustronnie powyżej górnych biegunów nerek. Najczęściej zespół Cushinga jest wynikiem długotrwałego podawania glikokortykosteroidów jako wypisywanego na e-receptę leku przeciwzapalnego np. w farmakoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Wówczas mówimy o jatrogennym (tzn. polekowym, egzogennym) zespole Cushinga. Z kolei inne przypadki, będące efektem nadmiernej syntezy kortyzolu przez nadnercza, określa się mianem niejatrogennego (tzn. endogennego) zespołu Cushinga. Endogenny ZC występuje rzadko (corocznie stwierdza się od 1 do 10 nowych zachorowań na 1 mln osób), a jej początek przypada średnio na 36 r.ż. Warto jednak pamiętać, że u chorych z ciężką postacią zespołu Cushinga ryzyko zgonu zwiększa się pięciokrotnie.

Co więcej, nowe doniesienia wskazują, że hiperkortyzolemię stwierdza się u 2-5% pacjentów z chorobą otyłościową, ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym, co może wskazywać na potrzebę prowadzenia w tej grupie chorych badań przesiewowych w kierunku ZC pod kątem hiperkortyzolemii. Z niniejszego artykułu dowiesz się czym jest zespół Cushinga, jakie są przyczyny jego występowania oraz towarzyszące mu objawy. Opowiemy także o sposobach leczenia ZC oraz odpowiemy na pytanie, czy możliwe jest całkowite wyleczenie. Jeśli opisane poniżej symptomy zespołu obserwujesz u siebie bądź najbliższych, nie zwlekaj i zgłoś się na teleporadę do lekarza online, który za pomocą szczegółowego wywiadu oceni stan Twojego zdrowia i zaleci odpowiednie postępowanie, a jeśli zajdzie taka potrzeba udzieli e-recepty na pomocne farmaceutyki i/lub elektronicznego zwolnienia lekarskiego, abyś w dniu wolnym od pracy mógł udać się na zalecone przez lekarza badania diagnostyczne. Obiecującą metodą służącą do badań przesiewowych wydaje się badanie stężenia kortyzolu w ślinie.

Czym jest zespół Cushinga?

Zespołem Cushinga nazywamy zbiór różnorodnych objawów klinicznych wynikających z nadmiaru glikokortykosteroidów we krwi. Glikokortykosteroidy to hormony wytwarzane przez nadnercza, czyli wewnątrzwydzielnicze gruczoły obwodowe położone obustronnie powyżej górnych biegunów nerek. Hiperkortyzolemia subkliniczna to stan niewielkiego nadmiaru glikokortykosteroidów wywołany zbyt dużym wydzielaniem kortyzolu przez guz nadnercza, powodujący zahamowanie wydzielania glikokortykosteroidów przez przeciwległe nadnercze, nie daje charakterystycznych objawów, jednak częściej mogą występować schorzenia takie jak: cukrzyca typu 2, otyłość brzuszna, osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, incydenty sercowo-naczyniowe (ostre zespoły wieńcowe, udary mózgu i inne).

Najczęściej ZC występuje na skutek długotrwałego podawania glikokortykosteroidów jako wypisywanego na e-receptę leku przeciwzapalnego stosowanego np. w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Mówimy wtedy o jatrogennym (tzn. polekowym, egzogennym) zespole Cushinga. Z kolei inne przypadki, będące efektem nadmiernej syntezy kortyzolu przez nadnercza, określa się mianem niejatrogennego (tzn. endogennego) zespołu Cushinga. Endogenny ZC występuje wskutek nadmiernego wydzielania GKS przez nadnercza, może być spowodowany przez guz przysadki, guz ektopowy (czyli pozaprzysadkowy) czy guz nadnercza. Natomiast ZC egzogenny spowodowany jest lekami glikokortykosteroidowymi przyjmowanymi w dawkach ponadsubstytucyjnych (niezależnie od postaci leku: tabletki, maści, preparaty wziewne, wstrzyknięcia itd.) i jest to najczęstsza przyczyna występowania zespołu Cushinga.

Przyczyny zespołu Cushinga

Przyczyny prowadzące do rozwoju zespołu Cushinga są podstawą jego klasyfikacji. Wyróżniamy typ endogenny oraz typ egzogenny.

Endogenny ZC występuje na skutek nadmiernego wydzielania GKS przez nadnercza, możemy go podzielić na ZC niezależny od ACTH (pierwotna nadczynność kory nadnerczy) i ZC zależny od ACTH (wtórna nadczynność nadnerczy). ZC niezależny od ACTH, może być spowodowany przez:

• autonomiczne guzy nadnerczy – zwykle pojedyncze, rzadziej mnogie gruczolaki; rak nadnercza;
• rozrost makroguzkowy nadnerczy – przyczyną są ektopowe receptory w KN (kora nadnerczy), reagujące na nietypowe bodźce stymulujące, najczęściej na żołądkowy peptyd hamujący;
• rozrost mikroguzkowy nadnerczy, czyli pierwotny pigmentowany drobnoguzkowy rozrost (dysplazja) kory nadnerczy – uwarunkowana genetycznie postać rodzinna i postać sporadyczna.

Zespół Cushinga zależny od ACTH, czyli wtórna nadczynność nadnerczy, to postać przysadkowa (nadmierne wytwarzanie ACTH przez guza przysadki, czyli choroba Cushinga), zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej (występuje znacznie rzadziej) lub zespół ektopowego wydzielania CRH (występuje najrzadziej, np. nowotwory neuroendokrynne, rak drobnokomórkowy płuca). Przyczynę >85% przypadków choroby Cushinga stanowi mikrogruczolak przysadki (<1 cm).

Egzogenny ZC, spowodowany jest podażą glikokortykosteroidów z zewnątrz (farmakoterapia). Jest to najczęściej obserwowana przyczyna zespołu Cushinga. Decydującym czynnikiem prowadzącym do rozwoju tej postaci ZC jest zażywanie dostępnych na e-receptę farmaceutyków zawierających hormony glikokortykosterydowe (niezależne od postaci leku: tabletki, maści, inhalacje, zastrzyki). Stosuje się je w leczeniu chorób autoimmunologicznych, dermatologicznych, po przeszczepach i innych wybranych sytuacjach klinicznych. W momencie pojawienia się objawów zespołu Cushinga wymagane jest rozważenie zmiany dawkowania leków lub wprowadzenie alternatywnej metody leczenia, jeśli takowa istnieje.

Objawy zespołu Cushinga

Do ZC może prowadzić zmiana aktywności osi podwzgórze – przysadka – nadnercza, jednak niezależnie od etiologii, za występujące objawy kliniczne odpowiada podwyższone stężenie kortyzolu we krwi, które to prowadzi do zaburzenia równowagi wewnętrznej ustroju. Na początku choroby można stwierdzić jedynie pojedyncze symptomy, do szczególnie charakterystycznych dla zespołu Cushinga objawów zalicza się: łatwe tworzenie się siniaków, zaczerwienienie skóry twarzy, żywoczerwone rozstępy o szerokości powyżej 1 cm, zanik bliższych mięśni kończyn, a u dzieci zahamowanie wzrostu. Natomiast u chorych z późno rozpoznanym zespołem Cushinga możemy zaobserwować także:

• Otyłość centralną z nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w obrębie brzucha, na twarzy, co daje wrażenie typowej dla ZC twarzy jak „księżyc w pełni”, tułowiu, zwłaszcza w okolicy karku (charakterystyczny „bawoli kark”), często tworzą się także poduszeczki tłuszczowe nad obojczykami;
• Miopatia proksymalna, zaniki mięśni kończyn dolnych i górnych (szczupłość kończyn, tzw. sylwetka ,,kasztanowego ludzika”), łatwe męczenie się, znacznemu zanikowi ulegają mięśnie obręczy barkowej i miednicznej, co w konsekwencji prowadzi do trudności np. z wchodzeniem po schodach;
• Zaczerwienienie twarzy (rumień), ścieńczenie skóry i tym spowodowane szerokie, żywoczerwone rozstępy na brzuchu, udach, pośladkach, piersiach i ramionach (rozstępy są następstwem aktywacji przez GKS enzymów osłabiających tkankę łączną, która buduje skórę);
• Trądzik, hirsutyzm (zaburzenie objawiające się nadmiernym owłosieniem głównie na twarzy, klatce piersiowej, w okolicach sutków, dolnej części brzucha, plecach, pośladkach, czy na wewnętrznej stronie ud);
• Obrzęki i skłonność do tworzenia się siniaków, samoistnych krwawych wylewów do skóry oraz wybroczyn, podatność skóry na zranienia i opóźnione gojenie się ran;
• Nadmierny apetyt i przyrost masy ciała;
• Zaburzenia miesiączkowania u kobiet lub zanik miesiączkowania (w konsekwencji zwiększone ryzyko raka endometrium), osłabienie lub zanik popędu płciowego, impotencja u mężczyzn;
• Nawracające infekcje – obniżenie odporności objawiające się skłonnością do infekcji, szczególnie częste są zakażenia grzybicze;
• Podwyższone ciśnienie tętnicze z bólami głowy;
• Zaburzenia psychiczne, tj. depresja lub euforia, zaburzenia snu, chwiejność emocjonalna, zaburzenia funkcji poznawczych, w skrajnych przypadkach psychozy i skłonności samobójcze;
• Skłonność do złamań kości wynikająca z osteoporozy (szczególnie narażone są żebra, trzony kręgów oraz kości tworzące miednicę), bóle kostne w następstwie złamań w przebiegu zaawansowanej osteoporozy;
• Zaburzenia widzenia będące wynikiem rozwijającej się jaskry lub zaćmy;
• Objawy choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, tj. zgaga, ból brzucha.

W przypadku zaobserwowania objawów wskazujących na ZC należy zgłosić się na teleporadę do lekarza online, który po zebraniu szczegółowego wywiadu, uwzględniającego współistniejące schorzenia pacjenta oraz zażywane przez niego leki na receptę, podejmie decyzję o skierowaniu pacjenta do odpowiedniego specjalisty w celu wykonania badań potwierdzających rozpoznanie. Szybka diagnoza umożliwi wczesne wdrożenie odpowiedniego leczenia, co zapobiegnie pogłębieniu się choroby i pojawieniu się innych konsekwencji zdrowotnych. Co więcej, objawy ZC mogą wynikać z obecności nowotworu produkującego ACTH, a taka ewentualność wymaga szybkiej i sprawnej interwencji.

Leczenie zespołu Cushinga

Hiperkortyzolemia, niezależnie od etiologii, nie jest korzystna dla naszego organizmu i powoduje ok. 4-krotnie większe ryzyko zgonu w odniesieniu do populacji zdrowej, dlatego stan wysokiego stężenia kortyzolu we krwi wymaga leczenia. Jednak postępowanie terapeutyczne w zespole Cushinga zależne jest od przyczyny jego wystąpienia. W przypadku stwierdzenia hiperkortyzolemii spowodowanej przez guz nadnercza wymagane jest operacyjne usunięcie całego nadnercza (adrenalektomia), w którym uwidoczniono guz. Z kolei w chorobie Cushinga (w postaci przysadkowej) optymalną metodą leczenia jest operacyjne usunięcie guza przysadki przez zatokę klinową.

Przed wykonaniem zabiegu chirurgicznego konieczne może okazać się przygotowanie pacjenta lekami hamującymi syntezę kortyzolu, co poprawia warunki operacyjne i zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań okołooperacyjnych (powikłania związane z nadmiarem kortyzolu to np. krwawienia śródoperacyjne, zakażenia, powikłania zakrzepowo-zatorowe). Po skutecznym leczeniu wiele objawów zespołu Cushinga zmniejsza się lub ustępuje. W niektórych przypadkach istnieje konieczność kilkutygodniowego przyjmowania hydrokortyzonu, z uwagi na przejściową niedoczynność nadnerczy. Co więcej, w części przypadków leczenie zabiegowe może doprowadzić do ustąpienia lub zminimalizowania objawów zespołu Cushinga (np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2). Powikłania zespołu Cushinga, które nie ustąpiły po zabiegu obejmuje się leczeniem objawowym, składającym się najczęściej z przepisywanych na e-receptę właściwych farmaceutyków (np. inhibitory konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym). Po zakończeniu leczenia chory wymaga stałej opieki w poradni endokrynologicznej.

Czy możliwe jest całkowite wyleczenie?

W przypadkach zespołu Cushinga o długotrwałym przebiegu, niezależnie od przyczyny u chorego mogą występować powikłania naczyniowe zależne od nadciśnienia tętniczego. Również w postaci łagodnej nieleczony zespół Cushinga 4-krotnie zwiększa umieralność tej grupy chorych (przede wszystkim w wyniku chorób sercowo-naczyniowych i/lub zakażeń) w odniesieniu do populacji ogólnej. Jednak po skutecznym leczeniu chirurgicznym połączonym z prowadzeniem zdrowego stylu życia (umiarkowana aktywność fizyczna, właściwy sposób odżywiania) wiele objawów zespołu Cushinga, w tym także nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2, ustępuje lub zmniejsza się na przestrzeni 12 miesięcy, mimo to zwiększone ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych utrzymuje się przez około 5 lat.

U części chorych chirurgiczne usunięcie gruczolaka/gruczolaków bądź obustronne usunięcie nadnerczy w rozroście makro- i mikroguzkowym nadnerczy powoduje całkowite ustąpienie objawów ZC, jednak w niektórych przypadkach konieczne jest stałe leczenie substytucyjne. Natomiast w raku kory nadnerczy rokowanie jest zależne od stopnia zaawansowania nowotworu oraz zakresu leczenia operacyjnego. U pacjentów po obustronnej adrenalektomii (zabiegu operacyjnym polegającym na chirurgicznym usunięciu nadnerczy) konieczne jest stałe leczenie substytucyjne. Konieczność terapii steroidami dotyczy około 20% chorych [4] poddanych adrenalektomii z powodu zespołu Cushinga, a 21,5% pacjentów wymaga terapii hydrokortyzonem w dawce 10–20 mg/dobę 2 lata po zabiegu chirurgicznym [3]. Leki te za pomocą naszej strony możesz uzyskać na e-receptę, po konsultacji z lekarzem online.

Literatura:

1. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Newell-Price J et al. Treatment of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: A consensus statement. JCEM 2008; 93:2454.
2. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A et al. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5808-13.
3. Klose M, Jørgensen K, Kristensen LO. Characteristics of recovery of adrenocortical function after treatment for Cushing’s syndrome due to pituitary or adrenal adenomas. Clin Endocrinol 2004; 61: 394–399.
4. Poulose BK, Holzman MD, Lao OB i wsp. Laparoscopic adrenalectomy: 100 resections with clinical long-term follow-up. Surg Endosc 2005; 19: 379–385.
5. Broersen LHA, Jha M, Biermasz NR, Pereira AM, Dekkers OM. Effectiveness of medical treatment for Cushing’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Pituitary. 2018 Dec;21(6):631-641. doi: 10.1007/s11102-018-0897-z. PMID: 29855779; PMCID: PMC6244780.
6. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB i wsp. Cushing’s syndrome. Lancet 2006; 367: 1605–1617.